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Hereditäre Prionkrankheiten

Zu den hereditären (genetisch) bedingten Prionkrankheiten des Menschen gehören die familiären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD), das Gerstmann-Sträußler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial Insomnia,FFI).


Die familiären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD)

Die familären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD) sind genetisch bedingte Prionkrankheiten und umfassen ca. 10 bis 15 % aller CJD-Fälle. Sie werden im allgemeinen autosomal-dominant vererbt und sind eine Folge bestimmter Mutationen des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20. Gegenwärtig werden 23 verschiedene Mutationen des Prion-Proteingens beschrieben (Punktmutationen, Insertionen in der Repeat-Region oder Deletionen des Prion-Proteingens). In Familien mit erblichen Prionkrankheiten wurden verschiedene Punktmutationen und Insertionsmutationen im proteinkodierenden Teil des PRNP beschrieben. Lokale CJD-Häufungen, wie beispielsweise in der Slowakei oder bei libyschen Einwanderern in Israel beobachtet, ließen sich auf eine spezifische Mutation (E200K-Mutation) des PRNP zurückführen. In Europa kommt neben der FFI-Mutation die E200K-Mutation als zweithäufigste CJD-Mutation vor.


Klinisches Bild:

Der Erkrankungsbeginn bei den fCJD liegt im Mittel etwas unter der sporadischen CJD (sCJD), typischerweise im mittleren bis höheren Lebensalter, im Mittel bei ca. 50 Jahren. Die Krankheitsdauer ist in der Regel ein Mehrfaches der sCJD, die üblicherweise eine Krankheitsdauer von 4 bis 7 Monaten zeigt. Der wichtigste Unterschied zwischen sCJD und fCJD besteht somit im früheren Alter bei dem Erkrankungsbeginn und einer längeren Krankheitsdauer bei der familiären CJD. Generell zeigen die heriditären Prionkrankheiten ein vergleichbar starkes klinisches Spektrum, wie die sCJD. Einzelne Krankheitsbilder lassen sich abgrenzen und sind deshalb mit Eigennamen belegt (Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, GSS; letale familäre Insomnie, FFI).

Die E200K-CJD, die weltweit die häufigste Mutation ist, ist klinisch und neuropathologisch nicht von der sporadischen CJD zu unterscheiden (klinisches Bild und

Pathologie der sCJD).


Diagnostik:

Diagnostische Kriterien (nach WHO) für die familiären CJD (fCJD) sind:

• Sichere oder wahrscheinliche CJD plus definitive oder wahrscheinliche CJD bei einem Verwandten ersten Grades und/oder

• Neuropsychiatrische Störung plus krankheitsspezifische PRNP-Mutation


Die sichere Diagnose für die fCJD kann nur durch Untersuchung des Hirngewebes erfolgen:

• Neuropathologische Untersuchung einschließlich Immunhistochemie

• Western blot-Analyse mit Nachweis des pathologischen Prion-Proteins


Pathologie:

Neuropathologisch sind die fCJD in den meisten Fällen durch Nervenverlust, spongiforme Veränderungen des Gewebegrundes und astrozytäre Gliose im Kortex gekennzeichnet (siehe Pathologie der sCJD).


Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)

Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) wurde erstmals 1928 beschrieben. Es handelt sich um eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit, die durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.


Klinisches Bild

Die Krankheit beginnt häufig um das 40. Lebensjahr, typischerweise mit Gang- und Standunsicherheit, die zu wiederholten Stürzen führt (zerebelläre Ataxie). Danach kann sich eine Störung des Schluckaktes (Dysphagie), eine Sprachstörung infolge Störung der Aussprache (Dysarthrie), eine Reflexabschwächung (Hyporeflexie), Nystagmus und sakkadierte Augenfolgebewegungen sowie Hand- und Armdysmetrie mit Zieltremor entwickeln. Psychoorganische Veränderungen wie Reizbarkeit, Gedächtnis- und Lernstörungen kommen häufig im weiteren Verlauf hinzu und es entwickelt sich eine progrediente Demenz. Im fortgeschrittenen Stadium können auch Myoklonien und ein akinetischer Mutismus hinzu kommen.


Es sollte jedoch bedacht werden, daß die klinische Manifestation bei Trägern derselben Mutation oder auch in der gleichen Familie sehr variabel ausfallen kann und eine sichere Unterscheidung zwischen GSS und CJD, mit klinischen Mitteln, nicht immer möglich ist.


Diagnostik

Diagnostische Kriterien für das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) sind:

• Chronisch-progressive Ataxie

• Demenz häufig erst im späteren Krankheitsverlauf

• Eine klinische Dauer von 2-17 Jahren, mit einem Mittel von 7,5 Jahren und einem Median von 6,5 Jahren

• Histologisch finden sich multizentrische Plaques vorwiegend im Kleinhirn als

diagnostisches Merkmal

• GSS kann durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des Prionprotein-Gens bedingt sein.


Pathologie

Entsprechend dem klinischen Phänotyp: klassisch-ataktisch oder dementielle Form sind vorzugsweise die Kleinhirn- bzw. Großhirnrinde besonders betroffen. Die spongiformen Gewebsveränderungen schwanken in ihrem Schweregrad von Fall zu Fall. Markante Ablagerungen von Prion-Proteinhaltige Amyloid-Plaques in großen, häufig multizentrische Plaques sind das diagnostische gemeinsame Merkmal. Plaques sind meist in der Molekularschicht des Kleinhirns am eindrucksvollsten; allerdings finden sich bei GSS mit der PRNP-Mutation P105L die Ablagerungen im Großhirn, kaum im Kleinhirn. Andere pathologische Merkmale variieren beträchtlich.



Die letale familiäre Insomnie (FFI)

Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial Insomnie, FFI), die erstmals 1986 in Italien beschrieben wurde, gehört zur Gruppe der hereditären Prionerkrankungen. Es handelt sich um eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit, die durch die Mutation der Aminosäure Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178 des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 gekennzeichnet ist. Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor. Die charakteristischen Merkmale der FFI bestehen in Schlafstörungen (Insomnie), Störungen des autonomen Nervensystems (Blutdruck, Herzfrequenz, Temperaturregulation), sowie auch Bewegungsstörungen (Ataxie) und progredienter Demenz, die schließlich zum Tode führen.


Klinisches Bild:

Manifestationsalter, Krankheitsdauer sowie klinische und neuropathologische Ausprägung sind durchaus heterogen. Das Alter des Erkrankungsbeginns variiert zwischen dem 20. und 70. Lebensjahr. Es besteht indes klinisch meist eine charakteristische Störung im Schlaf-Wach-Rhythmus (Insomnie) neben anderen progredienten neurologischen Defiziten. Damit fällt die FFI häufig durch Schlaflosigkeit und Fehlfunktion des vegetativen Nervensystems (Dysautonomie) auf, später zeigen sich Ataxie, Dysarthrie, Myoklonie und Dysfunktion der Pyramidenbahnen. Schließlich entwickeln die betroffenen Patienten Demenz, Rigidität, Dystonie und Mutismus. Positron- Emissions-Tomographie (PET) Untersuchungen dokumentieren im Thalamus einen schweren und im Kortex einen geringeren Hypometabolismus. Molekulargenetisch ist die FFI uniform. Der FFI-Phänotyp kann aber auch ohne Mutation des Prion-Proteingens, also sporadisch auftreten (sporadische FI). Es ist bislang nicht geklärt, ob der Polymorphismus an Codon 129 des nicht mutierten Allels einen Einfluß auf Erkrankungsalter, Krankheitsverlauf und Krankheitsdauer hat. Hierzu gibt es kontroverse Darstellungen.


Diagnostik:

Diagnostische Kriterien für die letale familiäre Insomnie (FFI) sind:

• Insomnie

• Störung des autonomen Nervensystems

• Fortschreitende Demenz mit schweren Persönlichkeitsveränderungen

• In größeren Fallzahlen zeigt sich eine Zweigipfeligkeit mit einer kürzeren (31 +/-1

Monate) und einer längeren (91Monate) Krankheitsdauer.

• Histologisch ist die FFI durch astrozytäre Gliose und Nervenzellverlust im Thalamus und in der unteren Olive gekennzeichnet.

• Molekulargenetisch ist die FFI durch eine D178N-Mutation in Verbindung mit einem Methionin am Codon 129 des PRNP charakterisiert.


Pathologie

Neuropathologisch ist die FFI durch Nervenzellverlust und astrozytäre Gliose vorwiegend im Thalamus (anteroventraler und mediodorsaler Kern) sowie in der unteren Olive gekennzeichnet. Im Gegensatz dazu variieren die Veränderungen im Kortex sehr stark und sind am deutlichsten im limbischen Kortex ausgeprägt. Der entorhinale Kortex ist praktisch immer betroffen. Spongiforme Veränderungen sind in vielen Fällen nur minimal ausgeprägt und nur in wenigen kortikalen Regionen zu finden. PrP-Ablagerungen sind mit herkömmlichen Methoden mitunter kaum darstellbar.



Sporadische letale familiäre Insomnie (sFI)

Vor kurzem wurde eine sporadische Prionerkrankung bei insgesamt acht Patienten beschrieben, die der letalen familiären Insomnie (englisch: Fatal Familial Insomnie, FFI) klinisch und histopathologisch ähnelt. Allerdings weist keiner dieser Patienten die krankheitstypische (D178N) Mutation am Codon 178 (D178N) des Prion-Proteingens auf. Wahrscheinlich handelt es sich bei dieser Erkrankung um eine „sporadische Form der FFI“, die in der molekularen Typisierung der sporadischen CJD als thalamische Form der Codon 129 Methionin homozygoten in Kombination mit PrPSc Typ 2 (MM2 thalamisch) beschrieben wird. Aus diesem Grund wurde sie als sporadische letale Imsomnie (sFI) bezeichnet.